Een fundamenteel biologisch proces dat de chromosomenparing tijdens de ontwikkeling van eieren en sperma regelt, wordt nu met ongekende helderheid begrepen. Nieuw onderzoek van de Universiteit van Californië, Davis, gepubliceerd in Nature, onthult hoe fouten in dit proces rechtstreeks bijdragen aan onvruchtbaarheid, miskraam en genetische aandoeningen zoals het syndroom van Down.
De cruciale rol van chromosoomcrossovers
Mensen erven 23 paar chromosomen – één set van elke ouder. Tijdens de vorming van sperma en eieren moeten deze paren genetisch materiaal uitwisselen in een proces dat crossover wordt genoemd. Dit zorgt voor genetische diversiteit bij nakomelingen en verbindt tegelijkertijd de chromosoomparen fysiek. Zonder de juiste kruisingen kunnen chromosomen tijdens de celdeling verkeerd scheiden, wat leidt tot eicellen of zaadcellen met het verkeerde aantal chromosomen. Dit is de onderliggende oorzaak van veel reproductieve mislukkingen.
Hoe het proces werkt: dubbele vakantieknooppunten
Het crossover-proces omvat een structuur die een dubbele Holliday-junctie wordt genoemd, waar DNA-strengen van gepaarde chromosomen met elkaar verweven zijn. Enzymen knippen deze strengen vervolgens door en voegen ze weer samen, waardoor een stabiele verbinding ontstaat. Onderzoekers onder leiding van professor Neil Hunter gebruikten genetische manipulatie in gist (een modelorganisme met opmerkelijk vergelijkbare processen als mensen) om deze moleculaire gebeurtenissen in realtime te observeren.
Het probleem met verbroken verbindingen
Als deze kruispunten zich niet goed vormen, kunnen chromosomen losraken, net zoals mensen de grip verliezen in een menigte. Dit leidt tot eicellen of zaadcellen met te veel of te weinig chromosomen. Het syndroom van Down, waarbij iemand een extra kopie van chromosoom 21 heeft, is een direct gevolg van deze fout. Miskraam en onvruchtbaarheid zijn ook vaak voorkomende uitkomsten.
Waarom vrouwen kwetsbaarder zijn
Eicellen staan voor een unieke uitdaging: ze vormen al vroeg in hun ontwikkeling kruisingen, maar blijven tientallen jaren inactief in de eierstokken van een vrouwtje. Het in stand houden van deze verbindingen gedurende zulke lange perioden is van cruciaal belang, omdat beschadigde crossovers tot fouten kunnen leiden wanneer de eicel uiteindelijk wordt geactiveerd. Spermacellen delen en distribueren chromosomen daarentegen veel sneller, waardoor het risico op langdurige verbindingsfouten wordt verminderd.
Belangrijke eiwitten geïdentificeerd
Het team van Hunter identificeerde eiwitten zoals cohesin die de dubbele Holliday-knooppunten beschermen tegen voortijdige afbraak. Een ander complex, het STR-complex (of Bloom-complex bij mensen), wordt onder controle gehouden door deze beschermende eiwitten, waardoor ervoor wordt gezorgd dat crossovers correct ontstaan. Door eiwitten in gistcellen systematisch uit te schakelen, brachten de onderzoekers het netwerk van eiwitten in kaart dat nodig is voor succesvolle crossovervorming.
Van gist tot mens: evolutionair behoud
Het mooie van dit onderzoek ligt in de brede relevantie ervan. De fundamentele mechanismen van chromosoomcrossover zijn in de loop van de evolutie weinig veranderd. Dezelfde eiwitten die in gist functioneren, werken ook bij mensen, wat betekent dat inzichten verkregen uit modelorganismen rechtstreeks van toepassing zijn op de menselijke reproductieve gezondheid. Dit inzicht zou kunnen leiden tot betere diagnostiek en behandelingen voor onvruchtbaarheid en genetische aandoeningen.
De studie onderstreept hoe kwetsbaar het reproductieproces op moleculair niveau is. Het beschermen van deze verbindingen gaat niet alleen over het voorkomen van fouten, het gaat ook over het veiligstellen van de levensvatbaarheid van toekomstige generaties.
